人造子宮的首要目標是
拯救早產(chǎn)兒，而非取代子宮
10月3日，日本《朝日新聞》播放了幾條特殊鯊魚在水箱中游動的畫面。在橙紅色的培養(yǎng)燈光下，它們的體表發(fā)出微微藍光。日媒稱，這是人類首次使用人造子宮培育并產(chǎn)下鯊魚，此舉將人造子宮技術的實際應用又向前推進了一步。去年12月，一則人造子宮工廠的8分鐘短片曾引發(fā)熱議，依據(jù)視頻描述，未來女性可免受分娩之痛，每年數(shù)萬嬰兒在實驗室中降生。
人造子宮技術領域最近大事不斷。《自然》雜志于9月14日發(fā)表了專題報道，稱人造子宮的人體試驗可能很快就會啟動。9月19日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）召開了為期兩天的獨立顧問會議，討論如何將人造子宮研究從動物轉移到人類身上。這項技術已在世界范圍內的數(shù)百只羔羊和一些仔豬身上進行過測試。
與《自然》的預測不同，此次FDA會議并未披露具體的人體試驗方案。實際上，在未來一個階段，人造子宮的首要目標是拯救早產(chǎn)兒，而非取代子宮。FDA兒科治療辦公室首席新生兒學家安·馬薩羅在會議上發(fā)言稱，目前最具挑戰(zhàn)性的問題是“我們能接受多少不確定性”。多位與會專家表示，動物模型向人體試驗的轉換尚需時日，許多關鍵技術細節(jié)與倫理規(guī)范亟待完善。
由科學傳播者Hashem Al-Ghaili設計的人造子宮概念設施于去年12月亮相并引起熱議。圖/視覺中國
缺乏長期培養(yǎng)的解決方案
日本沖繩某企業(yè)自2017年開始研究人造子宮裝置，于今年成功用其培育出細尾燈籠鯊的幼體，并進行了“人工分娩”。細尾燈籠鯊成年體長只有40～50厘米，是一種小型深海鯊魚，廣泛分布于太平洋地區(qū)。讓它們發(fā)出藍光的是位于體表的特殊發(fā)光器官。目前，世界自然保護聯(lián)盟將其歸類為“數(shù)據(jù)不足”，且沒有長期飼養(yǎng)記錄。日本研究者此舉意在為細尾燈籠鯊的保護提供新方案。
新加坡國立大學產(chǎn)科副教授馬修·肯普也在進行人造子宮系統(tǒng)的開發(fā)。他曾在FDA下屬兒科咨詢委員會發(fā)布的公開征詢條目中發(fā)表過專業(yè)意見。該條目于今年7月在FDA官網(wǎng)開放，主題是評估人造子宮技術設備的安全性和有效性，這一征詢?yōu)?月FDA顧問會議的召開作了鋪墊。肯普在給《中國新聞周刊》的回復中稱，人造子宮技術發(fā)展緩慢，只在近十年有了較多突破，珍稀物種的人工繁衍便是該技術的新興應用領域之一。他指出，日本順天堂大學在20年前就進行過胎羊的培育，最早的人造子宮模型可以追溯到1950年代。迄今為止，全球研究人員花了很長時間來填補各項技術空白。
人造子宮從外觀上看并不復雜。它是一種充滿液體、無菌且溫度適宜的“袋子”，類似傳統(tǒng)育嬰室或孵化器的一個微縮改良版本。這一“袋子”通常由聚乙烯塑料制成，用于提供無菌環(huán)境。袋內充滿人工羊水，模擬宮內環(huán)境，并與導管系統(tǒng)連接。此外，“袋子”還外接血液循環(huán)系統(tǒng)，代替了臍帶的養(yǎng)分供給和代謝功能。研究人員可以透過這個半透明的“袋子”直接觀察內部胎兒的發(fā)育過程。肯普稱，2009年美國密歇根大學的一項研究開創(chuàng)了這一“袋子”模型，此后的人造子宮結構便以此為基準。在這項研究中，研究者使用無泵導管系統(tǒng)，避免了機械泵對胎兒的傷害，成功使足月羔羊在宮外生存了4小時。
美國費城兒童醫(yī)院（CHOP）在對“袋子”模型的拓展上走在前列。2017年，CHOP團隊用8只胎羊進行試驗，并發(fā)布了一段證明成果的視頻。視頻中，一只無毛蒼白的羔羊側臥在袋子中，被渾濁的人工羊水包裹著，雙眼緊閉，鼻子和四肢頻繁抽動。這只羊在人造子宮內度過了發(fā)育的第28天，能夠正常呼吸和游泳，生理上相當于妊娠 23～24 周的人類胎兒。2019年，CHOP團隊幾名成員加入了初創(chuàng)公司Vitara Biomedical，籌集了1億美元用于人造子宮裝置的優(yōu)化開發(fā)。優(yōu)化后的裝置被命名為“新生兒發(fā)育子宮外環(huán)境”，即EXTEND。今年，CHOP團隊憑借EXTEND向FDA提出申請，希望批準人造子宮的首次人體臨床試驗。
左：妊娠107天的羔羊在人造子宮中生存第4天/右：在人造子宮內培育28天后的羔羊。圖/《自然通訊》
這項工作的負責人、CHOP 胎兒外科醫(yī)生艾倫·弗萊克在FDA的會議上介紹，人體試驗以獲取該技術安全性和有效性的臨床證據(jù)為目的，因而“非常必要”。他認為，如果人體試驗成功，那么大多數(shù)早產(chǎn)兒將不必進入呼吸機，可以在人造子宮中繼續(xù)生長。弗萊克同時介紹了EXTEND目前的穩(wěn)定性表現(xiàn)，稱團隊已經(jīng)在人造子宮里孕育了超過300多只羔羊，而且試驗非常順利。當被問及技術具體進步多少時，他拒絕回答，而選擇私下與委員會討論試驗安排。會前，弗萊克也曾拒絕《自然》雜志的采訪，理由是“利益沖突”和“專有信息的限制”。
世界范圍內許多研究團隊都在該領域尋求突破。荷蘭埃因霍芬理工大學于2019年完成了類似胎羊模型的開發(fā)。2021年，《自然》刊發(fā)了以色列魏茨曼科學研究所關于小鼠胚胎宮外培養(yǎng)的成果。同年，鄭州大學第一附屬醫(yī)院成功實施了國內首次人造子宮胎羊體外培育試驗。該院肺移植外科主任醫(yī)師趙高峰是此試驗的負責人。他告訴《中國新聞周刊》，人造子宮技術發(fā)展較慢的一大原因是，目前還缺乏長期培養(yǎng)的解決方案。
趙高峰稱，人造子宮有五大技術難點。其一是恒溫，這在目前的技術條件下已經(jīng)不成問題。其二是供氧，羊水中的胎兒所需氧氣不需要通過呼吸獲得，而是通過臍帶血輸送，在人造子宮里則采用體外膜氧合（ECMO）方式輸送。這套系統(tǒng)依靠血管插管將血液導出，在體外人工肺里進行氧合后，再輸回胎兒體內。但由于插管本身的限制，ECMO運轉過程中，胎兒會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，影響供氧效率。其三、四分別是營養(yǎng)和排泄。胎兒發(fā)育所需營養(yǎng)的輸送以及廢物代謝過程，在人造子宮中都通過循環(huán)系統(tǒng)實現(xiàn)。循環(huán)系統(tǒng)本身的維護和穩(wěn)定性依然需要優(yōu)化，并且這一過程很可能帶來第五大難點——感染。
趙高峰回憶，其主導的胎羊試驗經(jīng)歷了長時間、多次失敗，總共試驗羊超過10只。試驗過程中需要不斷更換人工羊水，如果不慎混入病菌，在廣譜抗生素無效的情況下，胎羊很容易感染并引發(fā)膿毒敗血癥。CHOP團隊能夠把人造子宮里的胎羊培育到28天，而國內團隊只達到一周左右，前者裝置先進性帶來的感染防范水平差異是關鍵。他認為，長期維持人造子宮穩(wěn)定性在世界范圍內依然存在技術短板。
日本企業(yè)研究者表示，試驗初期，人造子宮培育的鯊魚在孵化期結束后，都被直接放入海水箱培養(yǎng)，然而它們幾天后全部死亡。他們認為，鯊魚寶寶們在產(chǎn)后無法及時適應海水環(huán)境。此后，研究者開發(fā)了一種海水適應方案，讓人造子宮內的環(huán)境在產(chǎn)前逐步轉向海水，然后再轉入海水箱培育。新一批試驗的其中一只鯊魚在該方案下存活了七個多月，是該物種目前最長的圈養(yǎng)紀錄。這也意味著人造子宮胎兒的長期培養(yǎng)通常有著更高的技術要求。
《自然》雜志在專題報道中提到，EXTEND也許是目前最接近人體試驗的方案。然而此次FDA會議未能按既定日程投票。肯普指出，為了批準試驗，F(xiàn)DA官員需要確信胎兒能夠從EXTEND中受益，且發(fā)育表現(xiàn)應該不劣于接受當前標準護理的胎兒，而這很難從動物試驗進行外推。他認為，該領域必將繼續(xù)取得進展，但目前無法證明啟動人體試驗的合理性。在考慮這項技術的應用前，還有大量的重復工作。
此外，有分析指出，現(xiàn)在的人造子宮模擬環(huán)境還不夠穩(wěn)定，裝置復雜性也不足，與熱議視頻中“人造子宮工廠”的設想尚有距離。即使這一設想理論上可以實現(xiàn)，也將面臨許多現(xiàn)實操作和倫理上的壁壘。
美國堪薩斯城兒童慈善中心新生兒醫(yī)生斯蒂芬妮·庫科拉在給《中國新聞周刊》的回復中稱，羔羊的妊娠期與人類不同，器官發(fā)育時間也不同。選擇羔羊模型主要為了模仿人類在妊娠 22～24周時的肺部發(fā)育，且相關發(fā)育階段的胎羊適合操作。實際上，在這一階段，胎羊比人類胎兒要大得多，而且它們的大腦發(fā)育處于不同的階段。因此，EXTEND現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能確定人體試驗會像胎羊一樣成功。
人造子宮并非“流水線造人”
在FDA會議上，專家們一致同意，開發(fā)人造子宮技術對于幫助挽救一些早產(chǎn)兒、特別是超早產(chǎn)兒的生命至關重要。CHOP團隊也表示，這項技術最根本的目的是模擬自然子宮，改善超早產(chǎn)兒的結局。
世界衛(wèi)生組織（WHO）將早產(chǎn)定義為妊娠37周之前出生，而超早產(chǎn)兒指妊娠28周之前未足月出生的胎兒。早產(chǎn)可能自然發(fā)生，也可能因為特殊情況如感染、激素失衡、高血壓或糖尿病等，導致子宮不適合胎兒生存而早產(chǎn)。今年5月，包括WHO在內的多個機構聯(lián)合發(fā)布的最新報告稱，2019年，早產(chǎn)已成為5歲以下兒童死亡和殘疾的最大原因，當年與早產(chǎn)相關的并發(fā)癥導致約90萬人死亡。2020年，全球約有1340萬例早產(chǎn)，其中近100萬死于早產(chǎn)并發(fā)癥。
報告指出，死亡率與嬰兒出生時的胎齡密切相關。通常，胎兒在子宮內安全停留的時間越長，長期存活和健康的幾率就越高。22周或之前被認為是胎兒生存能力的關鍵時期，此時期很少有胎兒能在子宮外存活。到28周時，大多數(shù)都可以存活，但通常需要大量的生命支持。CHOP團隊表示，肺和大腦是人類最后完全成熟的器官，因此胎兒出生后的長期健康問題需要監(jiān)測。
2022年，《美國醫(yī)學會雜志》刊登了美國愛荷華大學研究員愛德華·貝爾團隊的研究。他們構建了2013～2018年美國多地的病例數(shù)據(jù)集，提出妊娠22、23、24、25和26周時積極治療的極早產(chǎn)兒的 1 年生存率分別為30%、55.8%、71.4%、79.9%和88.1%。也就是說，妊娠24周時，71.4%的嬰兒能存活到1歲。貝爾數(shù)據(jù)集及其研究結論在FDA會議上作為推行人造子宮的有力證據(jù)而被反復提及。但肯普認為，當前數(shù)據(jù)表明，仍無法提倡對胎齡24周或以上的嬰兒使用未經(jīng)測試的人造子宮系統(tǒng)，因為它將很難與70%以上的生存率競爭。
趙高峰認為，人造子宮技術的用途就是將需要手術的胎兒從母體中取出，讓體外手術成為可能。人造子宮可以提供穩(wěn)定手術環(huán)境，將可操作時間從體內的幾分鐘至半小時，延長到體外的數(shù)小時。從臨床角度講，這對于患有先天性畸形等疾病的嬰兒有重要意義。先天性病變發(fā)育到一定程度之后，會危及胎兒生命，所以需要在合適時間點處理掉畸形或者缺陷，而體外處理可以避免宮內手術的流產(chǎn)風險。因此，人造子宮對于缺陷早產(chǎn)兒護理有著重要意義。
庫科拉強調，人們傾向于高估人造子宮的應用前景。該技術是新生兒重癥監(jiān)護的一種替代治療方案，而非所謂“機器代孕”“胎兒工廠”，更不可能完全替代正常妊娠過程。她舉例說，通常情況下超早產(chǎn)兒因肺部發(fā)育不完全而容易呼吸衰竭，需要接受機械通氣，也即用呼吸機向肺部提供氣壓。雖然可以挽救生命，但也會對脆弱的肺組織造成創(chuàng)傷，長遠來看有疤痕和炎癥風險，從而導致支氣管肺發(fā)育不良（BPD）等病癥?；加袊乐?BPD 的嬰兒可能需要長期住院，有時需要長期呼吸支持。人造子宮采用ECMO進行體外氧合，有望消除機械通氣造成的組織損傷，減少BPD發(fā)病率，提升存活率。
CHOP團隊希望EXTEND能減少早產(chǎn)兒的其他并發(fā)癥，如腦出血等，但動物試驗尚不支持這些癥狀與治療方法的關聯(lián)。FDA在會議簡報中指出，人造子宮研究在早產(chǎn)兒領域很有前途，但監(jiān)管和倫理問題需要進一步討論，因此不對媒體公眾開放更多信息。
目前，胎羊28天的存活時長已經(jīng)達到了學界公認的倫理上限。這些胎羊在試驗后都受到了安樂死處理。在被問及人造子宮可能帶來的倫理問題時，多位受訪者認為，合理的試驗設計將有助于減輕這項研究的道德挑戰(zhàn)，而其中篩選病例是重要一步。庫科拉稱，需要通過初期對照試驗，來排除那些通過常規(guī)治療很可能獲得良好結果的患者。因此，篩選機制應該是嚴苛的，在此基礎上再預估使用人造子宮的安全性和必要性，例如是否有較高并發(fā)癥風險、呼吸機是否已無法充分支持患者呼吸等。另外，超早產(chǎn)的剖腹產(chǎn)會給孕婦及其未來的生育帶來額外風險，這也是試驗設計需要考慮的問題。
庫科拉還強調，應確保試驗參與者充分了解該技術的風險和益處?，F(xiàn)有研究表明，患者有時會因為過度信任治療或治愈可能性而盲目同意參與研究，即使研究人員解釋了相關風險。機構審查委員會和利益相關者需共同參與試驗設計，從而保證信息在參與者與研究者間是平等的，最大程度避免風險。
趙高峰指出，國內在人體試驗方面還處在探索階段。所有新技術的發(fā)展，特別是臨床研究都需要過倫理這一關。他舉例稱，近幾年，美國進行了多例異種器官移植，包括兩例心臟移植和兩例腎臟移植，都按特別病例處理，倫理審查過得非?？臁ＫＭ麌鴥仍谝恍╅_創(chuàng)性領域，倫理方面能更加開放和包容。
今年，趙高峰所在的鄭州大學第一附屬醫(yī)院將聯(lián)合浙江醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院、鄭州大學第三附屬醫(yī)院團隊，聯(lián)合申報國家級課題《人造子宮的基礎研究及臨床應用》，以期對人造子宮的可能性問題進行更加深入的探討。趙高峰表示，該課題將脫離胎羊范疇而向人體試驗進發(fā)，爭取在兩年以內有重大突破。但目前倫理環(huán)節(jié)還待審核。
除了倫理不確定性外，肯普認為，考慮人體試驗前，需要更多關于胎兒免疫、內分泌和器官生長的信息。監(jiān)管機構應定義標準化指標，包括體重、內分泌成熟度、循環(huán)量等，以促進人造子宮系統(tǒng)的使用。目前，這類定義還屬空白，不同系統(tǒng)的實驗數(shù)據(jù)缺乏標準化，將限制系統(tǒng)評估的客觀性。當人造子宮應用在生長受限、被感染和炎癥困擾的早產(chǎn)胎兒身上時更應注意，因為異常指標需要比正常指標更加精確，以評估胎兒的實際健康狀況。