目前多癌種早篩技術(shù)仍難跨檢測靈敏度低的難關(guān)。
21世紀經(jīng)濟報道記者朱萍 實習生李佳英 北京報道
“如果把腫瘤早篩早診的研發(fā)比喻為登山比賽，一管血實現(xiàn)多個高發(fā)癌癥的早篩早診就是全球研究者攻堅的‘珠穆朗瑪’。”近日，諾輝健康董事長兼CEO朱葉青在北京大學醫(yī)學部與諾輝健康舉行的中國泛癌種早篩早診隊列PANDA研究項目（Pan-cancer Early Detection in China，簡稱“PANDA”）啟動和聯(lián)合實驗室揭牌儀式上向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。
據(jù)介紹，PANDA研究項目沒有跟隨國外主流的血漿游離DNA甲基化研究，轉(zhuǎn)而進行大隊列人群研究，對血漿游離DNA、RNA和蛋白質(zhì)的大規(guī)模鑒定，發(fā)現(xiàn)具備高診斷性能的癌癥診斷標志物，該項目總投入預計超過2億元，納入5萬名受試者，分為4個階段性研究展開。
實際上，此前就有多家企業(yè)進入泛癌種篩查賽道，如全球腫瘤早篩巨頭Grail于2021年推出泛癌種產(chǎn)品Galleri，國內(nèi)的企業(yè)燃石醫(yī)學推出燃小安多癌種早期檢測產(chǎn)品。不過，雖然賽道火熱，但臨床靈敏度仍是橫亙在各家企業(yè)面前的難題。如癌癥早篩龍頭企業(yè)Grail和Exact Sciences的泛癌種早篩產(chǎn)品的靈敏度遠不及單癌種篩查產(chǎn)品。未來誰將最先突破技術(shù)難關(guān)脫穎而出？
進軍泛癌種篩查
“大部分癌癥確診在中晚期，有效的腫瘤早篩能夠及時的發(fā)現(xiàn)腫瘤，降低發(fā)病風險，提高早期患者的占比，能更早實現(xiàn)治療，提高我們的五年生存率，這也是非常關(guān)鍵的，是我們落實健康中國戰(zhàn)略，人民群眾最需要的一個方面?！敝袊こ淘涸菏俊⒈本┐髮W常務副校長、醫(yī)學部主任喬杰教授認為癌種早篩非常重要。
《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》也明確指出針對高發(fā)地區(qū)重點癌癥開展早診早治工作，推動癌癥的機會性篩查，計劃到2030年實現(xiàn)總體癌癥5年生存率提高15%。國家發(fā)展改革委于2022年5月印發(fā)《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》，表示要推動基因檢測等先進技術(shù)與疾病預防深度融合，開展包括腫瘤在內(nèi)的重大疾病的早期篩查，從而為個體化治療提供精準解決方案和決策支持。
北京大學腫瘤醫(yī)院院長、黨委副書記李子禹教授也指出，若想進一步提高患者的療效，早診早治是必須的，以我國胃癌患者為例，其早期治療比例僅有20%左右，遠遠低于日本和韓國50%-60%的水準。而目前癌癥篩查方法也存在局限性，大部分癌癥沒有推薦的篩查方法，部分篩查方式，如腸鏡等人群的依從性比較低，而臨床常用的血清腫瘤標志物由于靈敏度、特異度不高，也無法作為一個常規(guī)的篩查手段。
“北大醫(yī)學和諾輝健康即將開展的PANDA項目正是著眼于此，科技的發(fā)展使這種泛瘤種的早篩早診潛在的臨床價值得到體現(xiàn)，如果能夠成功的實施，可以降低癌癥的發(fā)病率、死亡率。” 李子禹指出。
喬杰認為PANDA項目通過新技術(shù)的展示，通過回顧性研究、前瞻性研究和真實世界研究，覆蓋20余種我國的高發(fā)癌癥，有助于推動癌癥的早期診斷和科技創(chuàng)新的開發(fā)。
據(jù)了解，上述提到的PANDA研究項目總投入預計超過2億元，共納入5萬名受試者，計劃6年完成，該項目涵蓋4個階段性研究，首期算法模型建立階段（PANDA-1）回顧性，入組7500人；模型優(yōu)化定型階段（PANDA-2）回顧性，入組5000人；模型獨立驗證階段（PANDA-3）前瞻性，入組1.75萬人；真實世界隊列研究階段（PANDA-4），入組2萬人。
在此前21世紀新健康研究院舉辦的“2022中國大健康產(chǎn)業(yè)峰會之醫(yī)藥創(chuàng)新峰會暨‘健康中國?21CC’優(yōu)秀案例發(fā)布”活動上，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院群醫(yī)學及公衛(wèi)學院特聘教授喬友林指出，從經(jīng)濟學、從臨床學來講，多癌種篩查是最好的，但它有多種不同的組合方式。
而對于癌癥早篩會由單癌種早篩向多癌種發(fā)展的趨勢，朱葉青認為，多癌種早診能夠一次檢測多個癌種，但并不存在單癌種向多癌種早篩發(fā)展的趨勢，這兩種方式解決不同的臨床問題，用戶的價值也不一樣。“以肝癌為例，單癌種早篩的目的是排除陰性，幫助陽性人群通過臨床標準進一步診斷治療，陰性人群可以免除擔憂。而多癌種早篩則為了發(fā)現(xiàn)陽性，在一次早期檢測中發(fā)現(xiàn)更多的陽性群體并更好地輔助診斷?！?/p>
何時跨過低靈敏度難關(guān)？
除了諾輝健康外，還有多家企業(yè)布局泛癌種篩查，如2020年，燃石醫(yī)學啟動了國內(nèi)首個前瞻性、多中心泛癌種早篩臨床研究項目PREDICT，計劃入組1.4 萬人；在國際市場，GRAIL于2021年推出的泛癌種基因早篩產(chǎn)品Galleri，覆蓋超過50種癌癥。
梳理可以發(fā)現(xiàn)，無論是和瑞基因、燃石醫(yī)學還是諾輝健康，都是先做單癌種再到多癌種，并且前者的研究也為后者打下基礎(chǔ)。
如諾輝健康常衛(wèi)清，在腸癌篩查產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，探索了一套解決方式，即通過常衛(wèi)清，將研究多組學的平臺擴展到宮頸癌篩查，宮證清的產(chǎn)品也非常有突破意義。
“宮頸癌是女性的兩大癌種之一，但現(xiàn)在最大的問題是取樣方式導致女性的依從率比較低，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前健康人群去參與宮頸癌篩查的人群不到30%，宮證清是第一個通過尿液的樣本居家取樣就能夠?qū)崿F(xiàn)宮頸癌的篩查，在全國六個中心合作的基礎(chǔ)上，我們已經(jīng)進入到注冊臨床，同時后面還會有三年的隨訪，預計最早2026年能夠問世；苷證清也是通過突破性的把DNA、RNA和蛋白組學的技術(shù)結(jié)合在一起，希望對肝癌的篩查提供中國的解決方案?！敝烊~青舉例稱。
朱葉青進一步向21世紀經(jīng)濟報道記者介紹稱，目前國內(nèi)外企業(yè)探索癌癥早篩技術(shù)各有側(cè)重。國外企業(yè)倚重其測序技術(shù)，嘗試將測序技術(shù)與血漿游離DNA甲基化結(jié)合，利用機器學習、人工智能篩查出癌種。“北大醫(yī)學-諾輝健康聯(lián)合實驗室推出的PANDA研究項目則基于諾輝健康獨立知識產(chǎn)權(quán)的STAR-seq技術(shù)平臺，選擇大規(guī)模鑒定血漿游離DNA、RNA和蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)具備高診斷性能的癌癥診斷標志物；結(jié)合大數(shù)據(jù)挖掘和機器學習，開發(fā)能夠早期診斷中國高發(fā)癌癥的檢測技術(shù)和算法?！?/p>
據(jù)了解，STAR-seq是諾輝健康自主研發(fā)的cfRNA（cell-free RNA）和ctDNA（circulating tumor DNA）片段組學技術(shù)，在前期探索性研究中已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)越的檢測性能和對早期癌癥篩查和早期診斷的高靈敏度，具備明確的國際創(chuàng)新優(yōu)勢。諾輝健康首席科學家陳一友博士介紹，PANDA項目將努力實現(xiàn)一管血查超過20種高發(fā)癌癥，幫助受檢者在沒有癥狀的早期發(fā)現(xiàn)問題，并通過有效的組織溯源盡快確診。
不過，目前多癌種早篩技術(shù)仍難跨檢測靈敏度低的難關(guān)。朱葉青指出，就泛癌種早期階段靈敏度而言，目前幾家公司探索后的臨床靈敏度離預期還有不小差距。
以全球腫瘤早篩巨頭Grail在2021年6月公布的CCGA-3數(shù)據(jù)為例，在累計納入受試者達15萬人、花費超過4億美元后，Grail的泛癌種產(chǎn)品Galleri整體靈敏度僅51.5%，組織溯源性88.7%。
癌癥早篩龍頭企業(yè)Exact Sciences在2022歐洲醫(yī)學腫瘤學會（ESMO）大會上公布了其多癌種早期檢測（MCED）生物標志物驗證研究的數(shù)據(jù)，研究納入了近600個癌癥樣本，在I期和II期綜合靈敏度為38.7%。
對比單癌種篩查超過90%的靈敏度，上述結(jié)果遜色許多。2021年9月，諾輝健康在中國臨床腫瘤學會學術(shù)年會（CSCO）上發(fā)布全球首個“全生命法則”肝癌早篩分子檢測苷證清的預研數(shù)據(jù)結(jié)果，其靈敏度和特異性均達到97.9%。
目前，技術(shù)難關(guān)尚未突破，泛癌種早篩產(chǎn)品研發(fā)進展緩慢。陳一友也向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，癌癥是極其復雜的重大疾病，很難從單一維度實現(xiàn)早期且可靠的早篩早診。泛癌種早篩需要同時準確做出細胞性質(zhì)和組織來源兩項判斷，但所能利用的生物學信號卻比其他類型的檢測更加微弱。未來誰將獲得突破性進展，將拭目以待。
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