文/ 方健 鳳凰網(wǎng)《CC情報(bào)局》特約撰稿員
核心提要：
1. 2023年9月8日，中國(guó)國(guó)藥監(jiān)管局官網(wǎng)顯示，用于治療腎上腺皮質(zhì)癌的米托坦片已在中國(guó)獲批上市。該藥物首次上市于1964年。2022年8月，腎上腺皮質(zhì)癌患者師永剛出版《無(wú)國(guó)界病人》一書引來(lái)關(guān)注；同年11月，米托坦片被國(guó)藥監(jiān)管局納入“擬優(yōu)先審評(píng)”。
2. 腎上腺皮質(zhì)癌是一種罕見(jiàn)惡性腫瘤，常見(jiàn)于幼兒和中老年人群體，治療方法通常為手術(shù)切除和服用米托坦片。米托坦片最初是治蟲(chóng)害和鼠害的農(nóng)藥，后來(lái)被美國(guó)研究者用作狗藥。改良后于1960年開(kāi)展臨床應(yīng)用，成功使患者腫瘤消退。
3. 中國(guó)泌尿外科教授于1961年報(bào)告內(nèi)地首例腎上腺皮質(zhì)癌，并提供診斷與治療方法。2019年，協(xié)和醫(yī)院通過(guò)進(jìn)口采購(gòu)米托坦，雖未能解決用藥難問(wèn)題，但為此后批準(zhǔn)做好前期準(zhǔn)備；2020年，我國(guó)建立了腎上腺激素水平檢測(cè)方法。
4. 據(jù)了解，米托坦片在內(nèi)地上市并購(gòu)買到最快需要3-4個(gè)月的時(shí)間。在美國(guó)，500毫克米托坦價(jià)格為1359美元（約人民幣9980元），香港藥房?jī)r(jià)格超過(guò)9000港元（約人民幣8430元）。目前售藥公司尚未敲定價(jià)格，但爭(zhēng)取在明年進(jìn)入醫(yī)保。
罕見(jiàn)病腎上腺皮質(zhì)癌藥物米托坦，在歐美多國(guó)上市53年后，在中國(guó)正式獲得批準(zhǔn)
9月8日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，HRA Pharma Rare Diseases公司的米托坦片（mitotane）已在中國(guó)獲批上市。根據(jù)優(yōu)先審評(píng)公示信息，該藥本次獲批的適應(yīng)癥為腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）。
腎上腺位于腎臟上方，可產(chǎn)生激素，包括皮質(zhì)醇、醛固酮和男性性激素。這些腺體中的腫瘤很常見(jiàn)，腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一種預(yù)后差的罕見(jiàn)惡性腫瘤，其年發(fā)病率約為1-2/100萬(wàn)，約占所有惡性腫瘤的0.12%。在年齡分布上腎上腺皮質(zhì)癌有兩個(gè)高發(fā)年齡段：一是小于5歲的幼兒，二是40-69歲年齡段的成年人。
用手術(shù)切除受影響的腎上腺通常是首選治療方法，目前僅有米托坦一款藥物，獲得批準(zhǔn)用于治療腎上腺皮質(zhì)癌。
米托坦是一種腎上腺細(xì)胞毒性活性物質(zhì)，可抑制腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生皮質(zhì)類固醇激素。 對(duì)米托坦作用方式的研究發(fā)現(xiàn)，該藥有兩個(gè)主要的生物學(xué)效應(yīng)：一是通過(guò)線粒體改變和抑制甾醇-O-?；D(zhuǎn)移酶1（SOAT1）的活性，米托坦可對(duì)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用；二是通過(guò)改變皮質(zhì)醇的外周代謝并直接抑制腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)類固醇，來(lái)抑制皮質(zhì)類固醇的合成。
這款藥物于1964年上市，美國(guó)FDA于1970年批準(zhǔn)用于治療腎上腺皮質(zhì)癌。 2018年、2019年 中國(guó)曾通過(guò)臨時(shí)進(jìn)口途徑（不用臨床試驗(yàn)）進(jìn)口了部分藥品，但并未能解決國(guó)內(nèi)腎上腺皮質(zhì)癌病人的用藥難問(wèn)題。
據(jù)估計(jì)，在中國(guó)可能有10000名左右的腎上腺皮質(zhì)癌病人。
2012年9月，作家?guī)熡绖偞_診腎上腺皮質(zhì)癌，為尋找米托坦，去美國(guó)MD安德森癌癥中心治療。2022年8月，撰寫出版了記錄治療罕見(jiàn)病腎上腺皮質(zhì)癌的八年歷程的《無(wú)國(guó)界病人》一書，這本書披露了腎上腺皮質(zhì)癌特效藥米托坦在歐美上市50多年，未能在國(guó)內(nèi)獲批上市，引發(fā)了媒體與相關(guān)方面的關(guān)注。
2022年11月10日，米托坦片被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入“擬優(yōu)先審評(píng)”公示。10個(gè)月即獲得快速批準(zhǔn)。
據(jù)了解，米托坦片在國(guó)內(nèi)審批使用了真實(shí)世界證據(jù)數(shù)據(jù)，未再進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 這得益于近年來(lái)國(guó)家對(duì)于罕見(jiàn)病藥械優(yōu)先審評(píng)審批制度。
米托坦是一種什么藥物？為何說(shuō)它是農(nóng)藥滴滴滴的片劑？為何53年后才在中國(guó)內(nèi)地上市？
Mitotane（米托坦）是農(nóng)藥滴滴滴的片劑？曾是著名狗藥，1970年獲FDA批準(zhǔn)
Mitotane（米托坦）嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)，是一種劇毒殺蟲(chóng)劑。
這款藥物的中文名叫做滴滴滴，是另一款農(nóng)藥滴滴涕的同類化合物。DDT在國(guó)內(nèi)一度家喻戶曉。它在80年代，是農(nóng)村用于殺死老鼠與其他害蟲(chóng)的主流農(nóng)藥。關(guān)于米托坦的通俗解釋是，它是細(xì)胞抑制劑和殺蟲(chóng)劑。作為腫瘤藥物，它的基本成分“是一種類固醇激素合成抑制劑和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的抗腫瘤藥物”。
是不是比滴滴滴顯得高級(jí)些？
1945年，化學(xué)家Haller等從DDT的配方中，發(fā)現(xiàn)并合成了DDD（滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷），性質(zhì)與DDT類似，但毒性低于DDT。它的致毒原理引起了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所Bergenstal及其同事的注意。他們發(fā)現(xiàn)給狗口服使用DDD或Rothan這兩款混合殺蟲(chóng)劑，會(huì)引起腎上腺皮質(zhì)的細(xì)胞毒性和萎縮，包括肝損害。這兩種農(nóng)藥混合后出現(xiàn)的潛在治療作用于1949年首次得到認(rèn)可，當(dāng)時(shí)的一位醫(yī)生Nelson在報(bào)告中說(shuō)，這種農(nóng)藥在狗身上的作用較為強(qiáng)烈，在人身上的作用一般。當(dāng)時(shí)人們普遍認(rèn)為這是一種狗藥。
1960年，Bergenstal及其同事在美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)第41屆年會(huì)上提出了對(duì)腎上腺皮質(zhì)癌化學(xué)治療的方法，并將這種改良后的“農(nóng)藥”，率先在轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）患者中臨床應(yīng)用，并使腫瘤消退。隨后的報(bào)告支持了這款“農(nóng)藥”在無(wú)法切除的ACC中的作用；這可能是人類歷史上第一次使用農(nóng)藥“DDD”治療腎上腺皮質(zhì)癌，這也是自腎上腺皮質(zhì)癌于1886年發(fā)現(xiàn)后，首次有一個(gè)針對(duì)性的藥物。
此款“農(nóng)藥”的改良版隨后于1964年首次以“Mitotane”（米托坦）的名字上市。米托坦片因其“治療腎上腺皮質(zhì)癌的有效性，適用于術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)及不可手術(shù)切除的患者”，于1970年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療腎上腺皮質(zhì)癌，并于2002年被歐洲藥品管理局（EMA）列為罕見(jiàn)病藥物。隨后，米托坦片在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中國(guó)香港（1989年）、韓國(guó)（2001年）等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)上市。目前法國(guó)Laboratoire HRA公司是米托坦片的全球唯一生產(chǎn)持證商。
▎ 施貴寶版米托坦，目前已不再采用此包裝。
100年前發(fā)現(xiàn)腎上腺這個(gè)神秘器官，53年間，僅有米托坦這一款藥物得到了批準(zhǔn)
任何一種罕見(jiàn)病的發(fā)現(xiàn)，從來(lái)都不是一件容易的事。有的可能需要至少一百多年，腎上腺這個(gè)器官?gòu)谋话l(fā)現(xiàn)到皮質(zhì)癌被確診的過(guò)程，則經(jīng)歷了三個(gè)世紀(jì)。
腎上腺很容易被忽視。這是一個(gè)差點(diǎn)被遺忘的泌尿器官。 它是位于兩個(gè)腎臟上的三角形帽子式的腺體。這個(gè)非常小的器官，負(fù)責(zé)制造幾種重要的激素。這些激素有助于身體應(yīng)對(duì)壓力（皮質(zhì)醇），控制血壓（醛固酮），并保持鈉，鉀和水的適當(dāng)平衡。其他激素，稱為性類固醇或性激素，由腎上腺的一部分產(chǎn)生，稱為腎上腺皮質(zhì)。也就是荷爾蒙。它是人們力量的來(lái)源與開(kāi)關(guān)。
在16世紀(jì)前，人們并不知道這個(gè)器官的存在與重要性。 直到一位意大利解剖學(xué)家在描述腹膜后遺癥中發(fā)現(xiàn)腎上腺的存在，并將它準(zhǔn)確地畫了出來(lái)。這一過(guò)程持續(xù)到20世紀(jì)初腎上腺皮質(zhì)激素的發(fā)現(xiàn)，時(shí)間竟長(zhǎng)達(dá)3個(gè)多世紀(jì)。
起初，人們不知道腎上腺在身體中發(fā)揮什么作用，后來(lái)借助顯微鏡，才知道腎上腺分為皮質(zhì)和髓質(zhì)，從形態(tài)上看，應(yīng)該是一種內(nèi)分泌腺。這導(dǎo)致在20世紀(jì)30年代和50年代，內(nèi)分泌科的醫(yī)學(xué)家們發(fā)現(xiàn)和分離出了腎上腺素，皮質(zhì)醇和隨后的醛固酮，而它們的發(fā)現(xiàn)使1950年的諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了化學(xué)家Edward C. Kendall，Philip S. Hench和Tadeus Reichstein。
但直至1969年，才確立了關(guān)于腎上腺皮質(zhì)癌的檢測(cè)方法與手段，同時(shí)找到了它的第一款藥，米托坦。而這中間，發(fā)現(xiàn)腎上腺這個(gè)器官，用時(shí)將近百年；發(fā)現(xiàn)腎上腺的激素功能，用時(shí)20多年；發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)腫瘤，則是在這個(gè)器官被發(fā)現(xiàn)100多年后；發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)癌的檢測(cè)方法與治療手段，則從1959年至今，用了將近40年。40年間，只有米托坦這一款藥物得到了批準(zhǔn)。
中國(guó)內(nèi)地腎上腺皮質(zhì)癌的診斷與治療方法，則遲至1961年才由著名泌尿外科吳階平教授報(bào)告首例， 但他最大的貢獻(xiàn)則是發(fā)現(xiàn)了腎上腺髓質(zhì)增生這種新的疾病，這種比腎上腺皮質(zhì)癌更為罕見(jiàn)的疾病，受到國(guó)際上的重視和承認(rèn)。并認(rèn)定為一個(gè)新的病癥，進(jìn)行治療。目前收治腎上腺皮質(zhì)癌與腎上腺病人最多的醫(yī)院，是北京的協(xié)和醫(yī)院和上海的瑞金醫(yī)院。其中腎上腺激素水平的檢測(cè)方法，則到2020年才建立。
2019年，為解決國(guó)內(nèi)腎上腺皮質(zhì)癌患者用藥需求和保障用藥安全，北京協(xié)和醫(yī)院通過(guò)一次性進(jìn)口的途徑， 分兩批通過(guò)特殊采購(gòu)方式進(jìn)入?yún)f(xié)和醫(yī)院，并在北京協(xié)和醫(yī)院張抒楊院長(zhǎng)主導(dǎo)下制定了《腎上腺皮質(zhì)癌診治專家共識(shí)》和《米托坦治療腎上腺皮質(zhì)癌專家共識(shí)》。這也為正式批準(zhǔn)米托坦，提供了前期準(zhǔn)備。
國(guó)內(nèi)米托坦會(huì)是天價(jià)嗎？米托坦在國(guó)內(nèi)獲批為何不用再進(jìn)行臨床試驗(yàn)？
國(guó)外多項(xiàng)研究表明，米托坦的療效和不良反應(yīng)與血藥濃度呈相關(guān)性，使用米托坦治療需在定期監(jiān)測(cè)血藥濃度基礎(chǔ)上調(diào)整藥物劑量。
據(jù)了解，北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科、上海的瑞金醫(yī)院等多所醫(yī)院已建立米托坦血藥濃度測(cè)定的高效液相色譜法，并進(jìn)行了上百例臨床研究。但北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科藥師劉鑫披露，“目前，內(nèi)地大部分醫(yī)院尚不能對(duì)米托坦藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，米托坦的有效性和安全性仍存在不確定性?！?/span>
米托坦是施貴寶原研的一款類固醇激素受體拮抗劑。后來(lái)賣給了法國(guó)Laboratoire HRA公司。目前HRA公司是米托坦片的全球唯一生產(chǎn)持證商。但在印度、孟加拉等國(guó)仍在生產(chǎn)仿制藥，在國(guó)內(nèi)未獲批前，國(guó)內(nèi)病人大多使用印度仿制藥，也有部分從香港等地購(gòu)買。
據(jù)公開(kāi)資料，HRA Pharma Rare Diseases已委托國(guó)內(nèi)杰諦醫(yī)藥作為大中華地區(qū)唯一指定的米托坦獨(dú)家授權(quán)代理商，負(fù)責(zé)米托坦在中國(guó)大陸、香港、澳門、臺(tái)灣地區(qū)等地的藥品注冊(cè)、醫(yī)保申請(qǐng)、推廣服務(wù)和患者支持工作。
米托坦的定價(jià)如何，何時(shí)正式上市可以購(gòu)買到，也成為患者關(guān)注的焦點(diǎn)！
8月8日，鳳凰網(wǎng)《CC情報(bào)局》采訪了杰諦醫(yī)藥負(fù)責(zé)人陳思瀚，他披露，米托坦片在內(nèi)地正式上市并購(gòu)買到，最快需要3-4個(gè)月。這些藥物將由意大利的一間藥廠生產(chǎn)。在問(wèn)到這款藥物的定價(jià)時(shí)，他說(shuō)目前HRA還沒(méi)有最后敲定價(jià)格，但公司的目標(biāo)是明年?duì)幦∵M(jìn)入醫(yī)保。
據(jù)了解，這款藥物在美國(guó)500毫克的價(jià)格，約為1,359美元（100片）。香港藥房?jī)r(jià)格則為9000多港元?；颊呷舭醋畲髣┝糠?，可能每月需要服用3瓶左右，平均每月需花費(fèi)4000美元左右。
期待米托坦這一腎上腺皮質(zhì)癌特效藥物，不是天價(jià)。
